無菌性炎症の治療用組成物

专利摘要:
無菌性炎症疾患治療のための生物学的医療手段が、開示されている。本発明は、無菌性炎症の治療又は予防用医薬組成物を製造するためのＬ−アルギニン塩酸塩（Ａｒｇ）又はリシン（Ｌｙｓ）及びＬ−ロイシン（Ｌｅｕ）の使用に関する。この組成物は、微量元素のクロム（Ｃｒ）、錫（Ｓｎ）、セレン（Ｓｅ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、バナジウム（Ｖ）、ウォルフラム（Ｗ）、及び葉酸を更に含む。この医薬組成物は、亜鉛（Ｚｎ）及び／又はマンガン（Ｍｎ）並びに中枢神経系（ＣＮＳ）脂質を更に含むことができる。無菌性炎症は、線維筋痛症、クローン病、乾癬及びリウマチ等の障害に関係している。
公开号:JP2011507937A
申请号:JP2010540153
申请日:2008-12-17
公开日:2011-03-10
发明作者:トールバーグ、トーマス
申请人:オーワイ ニューロフード エイビー；
IPC主号:A61K31-198

专利说明:

[0001] 本発明は、無菌性炎症の治療又は予防用医薬組成物を製造するための天然生体成分の使用に関する。より具体的には、本発明は、無菌性炎症の治療又は予防のためのＬ−アミノ酸のアルギニン（Ａｒｇ）又はリシン（Ｌｙｓ）及びロイシン（Ｌｅｕ）、微量元素のＣｒ、Ｓｎ、Ｓｅ、Ｓｒ、Ｖ及びＷ、並びに葉酸の使用に関する。]
背景技術

[0002] 正常なリンパ球産生の乱れは、いくつかの無菌性炎症疾患をもたらす。これらの頻出する病気には多くの種類があり、慢性病としてしばしば現出する内臓を冒す重篤な病的組織反応で特徴づけられる。有害な炎症反応のこれらの形態は、そのいくつかが発生数を増加させており、その様々な診断法に準じて以下のように列挙されている：１］線維筋痛症、Ｍ７９．０／Ｍ７９．９（ＷＨＯ国際疾病分類（ＩＣＤ−１０）に準じる分類）。フィンランドにおける２００６年の年間発生数２２７３症例。２］クローン病Ｋ５０．１／Ｋ５０．９。年間発生数２１１０症例。３］リウマチＭ０６．０／Ｍ０６．９／Ｍ０５．９／Ｍ０７．０。発生数１４５４症例／年。４］乾癬Ｌ４０／Ｌ４０．５／Ｌ４０．９。発生数９３０／年。これらの疾患は、ある種の遺伝的感受性及びストレスに関連すると思われる。必ずしも治癒的な結果が達成されないにもかかわらず、これらの患者の治療は、通常複雑で高価である。クローン病では、例えば腸管が関与しており、大腸が冒される時は、これが大腸炎性潰瘍として出現する。これらの疾患のいくつかが進行性になると、関節も冒して激痛を引き起こす場合があり、患者の可動性が制限される。標準的な治療法は、最近になってもそれほど改善されておらず、通常の療法は未だに光線療法、ある種の軟膏、コルチゾン、別の抗炎症薬及び結局は細胞増殖抑制剤である。真に有効な天然薬物療法はまだ考案されていない。有効で、簡単で、安価で、有害な副作用のない方法でこれらの素因を治療するために、改善された方法を求める大きな需要がある。]
[0003] これらの慢性炎症は、時として多大な方策を必要とするが、これらの方策はこの疾患群の療法を見出すことにも費やされてきた。従来より、悪性形質転換を防止するために抗炎症剤又は細胞増殖抑制剤を用いながら外科手術によってこれらの疾患を治療している。代替治療方法には、（例えば）生物学的免疫療法と呼ばれる複合的な生物学的及び免疫学的治療様式が含まれる（Ｔａｌｌｂｅｒｇ，Ｔｈｏｍａｓ「複合的な生物学的及び免疫学的癌治療様式の発展（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｍｏｄａｌｉｔｙ）」Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｂｉｏ−Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ．Ａｕｓｔｒ．Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒ．＆ Ｅｎｖ．Ｍｅｄ．２００３：２２ ｐ．３〜２１／「治療的ワクチン接種及び臓器特異的ミトコンドリアを使用する食餌バイオモジュレーションによる癌の制御（Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｅｔａｒｙ ｂｉｏ−ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｏｒｇａｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ）」Ｉｎ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．９，Ｎｏｓ．３／４，３９１〜４０９．２００７）。生物学的免疫療法においては、これらの患者に、場合によっては神経脂質及び／又はビタミンと併用してアミノ酸及び微量元素の混合物からなる天然生体成分を投与する。これらの素因のいろいろな形態に対して、これらの成分の様々な混合物が試験されてきている。この混合物を、機能性食品サプリメントとして投与するのが好ましい。]
発明が解決しようとする課題

[0004] 本発明は、無菌性炎症の治療及び／又は予防用の単独の医薬活性成分として微量元素のクロム（Ｃｒ）、錫（Ｓｎ）、セレン（Ｓｅ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、バナジウム（Ｖ）及びウォルフラム（Ｗ）、並びに葉酸と組み合わせた、Ｌ−アミノ酸のアルギニン（Ａｒｇ）又はリシン（Ｌｙｓ）及びロイシン（Ｌｅｕ）を含む医薬組成物に関する。]
[0005] 本発明は、単独の医薬活性成分として以下を含む医薬組成物に更に関する：
ａ）Ｌ−アミノ酸のアルギニン（Ａｒｇ）又はリシン（Ｌｙｓ）及びロイシン（Ｌｅｕ）、
ｂ）微量元素のクロム（Ｃｒ）、錫（Ｓｎ）、セレン（Ｓｅ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、バナジウム（Ｖ）、ウォルフラム（Ｗ）及びマンガン（Ｍｎ）、
ｃ）葉酸
ｄ）ＣＮＳ−脂質。]
課題を解決するための手段

[0006] 本発明のいくつかの好ましい実施形態を、従属請求項で明記する。]
[0007] 本発明は、安価で安全な医薬組成物を提供する。本発明は、それを必要とする対象に天然生体成分を投与することによって、無菌性炎症の病因を形成する原因となる代謝欠損の原因を治療又は補償する代替法を提供する。]
[0008] 本発明は、生物学的免疫療法を用いた癌患者の治療の間に、数人の患者において彼らの全く異なる炎症の症状がかなり緩和されたことが明らかになったという予想外の発見に基づいている。この好ましい効果は、この悪性疾患とは無関係であると思われる。]
[0009] 本発明は、無菌性炎症の治療又は予防用医薬組成物を製造するための天然生体成分の使用を提供する。この医薬組成物は、線維筋痛症、クローン病、リウマチ及び乾癬等の障害に関連する無菌性炎症を治療及び／又は予防するのに特に有用である。]
[0010] 本発明は、単独の医薬活性成分として正常なリンパ球産生への修正に関わりそれによって様々な組織における炎症反応の制御に関与もする中枢神経系（ＣＮＳ）脂質因子を任意選択で含む天然生体成分を含む医薬組成物に関する。この組成物は、病因が未知のこれらの炎症性疾患に治癒及び予防の効果を有する。目的は、免疫系のこの異常を引き起こす複雑な代謝欠損を補正することである。]
[0011] 上述のように、本発明は、無菌性炎症の治療又は予防用医薬組成物を製造するための
ａ）Ｌ−アミノ酸のアルギニン（Ａｒｇ）又はリシン（Ｌｙｓ）及びロイシン（Ｌｅｕ）、
ｂ）微量元素のクロム（Ｃｒ）、錫（Ｓｎ）、セレン（Ｓｅ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、バナジウム（Ｖ）及びウォルフラム（Ｗ）、
ｃ）葉酸
の使用に関する。この医薬組成物は、亜鉛（Ｚｎ）、マンガン（Ｍｎ）及び／又は神経ＣＮＳ脂質を更に含むことが好ましい。]
[0012] これらの病気に苦しむ患者及びこれらの患者が摂取していた生体成分を用いた方法を分析したところ、彼等が受容した生物学的免疫療法において使用された特定の必須微量金属元素のイオンと一緒に用いたある種のアミノ酸が、彼らの疾患に好ましい臨床効果、即ち減少した症状数に関与していることが明白になった。同様に線維筋痛症、慢性関節リウマチ又はクローン病の発作に苦しんでいたが、その他の点では健康であったこれらの癌患者の近親家族においては、摂取した同じ天然食餌成分が、好ましい臨床効果を引き起こすことができた。]
[0013] それ故に、癌に苦しんでいない患者を研究した。試験した多数の症例では活性食餌成分を詳細に記述した。これらの患者への食品栄養補充の形式で経口摂取量を処方したが、それはアミノ酸のロイシン（Ｌｅｕ）及びアルギニン（Ａｒｇ）又はリシン（Ｌｙｓ）の組合せを含む製剤を基本としている。前記２つのアミノ酸を、Ｌ−アミノ酸の形態で投与する。]
[0014] この組成物は、Ｌｅｕ及びＡｒｇ（風味のために塩酸塩として）に加えて、クロム（Ｃｒ）、錫（Ｓｎ）、セレン（Ｓｅ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、バナジウム（Ｖ）、ウォルフラム（Ｗ）からなる群から選択される必須微量元素の少なくとも１つをも含むことが好ましい。微量元素には、任意選択で例えばマンガン（Ｍｎ）及び亜鉛（Ｚｎ）も含まれる。生物学的に活性であるために、微量元素は、イオンの形態であるべきで、それ故に実際には塩としてそれらを投与する。無味の塩が好ましく、強烈な味又はひどい味を有する塩は避けるべきである。]
[0015] 前記の炎症性症候群の治療又は予防用製剤は、生理的用量の葉酸を更に含むことが好ましい。]
[0016] 本発明に従ってうまく使用した治療は、Ｌ−アルギニン−塩酸塩及びＬ−ロイシンの経口投与を基本としているが、任意選択で活性成分としての必須微量元素及び葉酸と一緒に用いる。本発明の１つの好ましい実施形態によれば、この組成物は、成分の４つの群、即ちアミノ酸、微量元素、ビタミン及び中枢神経系（ＣＮＳ）脂質から実質的になっている。これらすべての成分は、天然素材で生物学的に活性であり、即ちそれらが代謝過程等の生物学的事象に関与することを意味する。単独の医薬活性成分としてＬ−アルギニン、Ｌ−ロイシン、（Ｃｒ、Ｓｅ、Ｓｎ、Ｓｒ、Ｖ、Ｗ、Ｍｎの）塩及び葉酸を含む組成物を用いて、大変に良好な臨床結果を得た。]
[0017] より良好な結果を求めて、ある症例ではアミノ酸のアルギニンを別の塩基性アミノ酸、即ちリシンに入れ替えた。]
[0018] 使用した組成物は、望ましい健康促進効果を達成するに充分な量である生物学的及び医薬的活性量の成分を含む。医師ならば容易に理解するであろうが、この量は、個人及び彼若しくは彼女の健康状態によって並びに体重、年齢、栄養、ストレス、環境因子等の他の因子によって変化する。適当な量の例には、これらに限定されないが、Ｌ−アルギニン塩酸塩及びＬ−ロイシンのそれぞれについて約２〜１０、通常は２〜５ｇ／日が含まれる。通常は、Ｃｒ、Ｓｅ、Ｓｎ、Ｓｒ、Ｖ及びＷの微量元素イオンのそれぞれについて０．５〜９ｍｇ／日、好ましくは１〜３ｍｇ／日の量で微量元素を使用する。マンガン（Ｍｎ）は、約５０ｍｇ／日の用量で投与することができる。葉酸は、１〜２ｍｇ／日等の少量の確立した生理的用量で使用する。]
[0019] 精神的抑鬱の症状は、無菌性炎症及び特に上記の炎症性障害に苦しむ患者によく見られる。ＣＮＳ−脂質が、精神的抑鬱の症状を軽減することが示されていた。精神的抑鬱の予防及び治療のために、上記の炎症性障害に苦しむすべての患者に無プリオン神経ＣＮＳ−脂質を投与することもできる。精神的抑鬱に苦しむ患者を、上に開示した組成物で治療することもできる。これらの生命維持に欠かせない脂質は、「狂牛病」を発症していない動物から得られる。それ故にＣＮＳ−脂質は、例えば健康な若い豚の脳から得られる。脳組織を煮沸し冷凍し凍結乾燥して、その後、無プリオン脂質分画を得るために以前記載したように（Ｔａｌｌｂｅｒｇ Ｔ．ら、癌免疫（Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ）．「重合化した自己腫瘍組織の癌−免疫療法及び対症療法における効果（Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ−Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｓｅｄ Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ Ｔｕｍｏｒ Ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ Ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ Ｍｅａｓｕｒｅｓ）」 Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｔｓ．１９７９：３９；３〜３３）脂質をエーテル−エチルアルコールで抽出する。神経脂質は、フィンランドのＮｅｕｒｏｆｏｏｄ Ｌｔｄ．によって購入されて缶詰にされている。炎症性の症状が鎮静化するまでの、ＣＮＳ−脂質の推奨１日摂取量は、約５０〜１００ｇの脳に相当する。]
[0020] アミノ酸、微量元素、ビタミン及びＣＮＳ−脂質を含むこの機能性食品の組成物における成分それ自体を、別々に又は様々な組合せのいずれかで投与することができる。それらを、例えば粉末形態で別々に又はすべての成分を含有する既製の粉末として購入してもよい。このような粉末混合物は、包装済みであってよいし、そのままでも又は例えば患者の朝のヨーグルトのような従来の食品へのサプリメントとしても使用してよい。消費者にとっては、朝食に結び付けて又は食事と食事の間の間食として摂取することが簡便である。この補正的食餌治療は、それが活性食品添加物を形成している天然成分だけからなるので比較的安価である。勿論、医薬組成物を顆粒、カプセル又は錠剤に加工してもよく、それらは薬学的に許容できる担体を含んでもよい。神経脂質製品を、他の成分と同時又は異なった別々の時刻のどちらかで投与することができる。神経脂質製品を雑多な果物と混合し、冷却して又はアイスクリームとして摂取することが、好ましい方法である。]
[0021] 本発明の別の態様は、単独の医薬活性成分として以下を含む医薬組成物を提供することである：
ａ）Ｌ−アミノ酸のアルギニン（Ａｒｇ）又はリシン（Ｌｙｓ）及びロイシン（Ｌｅｕ）、
ｂ）微量元素のクロム（Ｃｒ）、錫（Ｓｎ）、セレン（Ｓｅ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、バナジウム（Ｖ）及びウォルフラム（Ｗ）及びマンガン（Ｍｎ）、
ｃ）葉酸、
ｄ）神経ＣＮＳ脂質。
この医薬組成物は、アミノ酸のセリン（Ｓｅｒ）及びイソロイシン（Ｉｌｅ）を更に含むことができる。]
[0022] 医薬的に活性量の、
ａ）Ｌ−アミノ酸のアルギニン（Ａｒｇ）又はリシン（Ｌｙｓ）及びロイシン（Ｌｅｕ）、
ｂ）微量元素のクロム（Ｃｒ）、錫（Ｓｎ）、セレン（Ｓｅ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、バナジウム（Ｖ）、ウォルフラム（Ｗ）及び任意選択で亜鉛（Ｚｎ）及び／又はマンガン（Ｍｎ）、並びに
ｃ）葉酸、及び任意選択で
ｄ）ＣＮＳ−脂質、
を、それらを必要とする患者に投与することによって無菌性炎症を治療及び予防する方法も開示されている。]
[0023] 本発明は、次の実施例によって例示されているが、それがその範囲を決して限定するものと解釈すべきでない。当業者ならば、本明細書に記載されているのと同じ有益な効果を有するそれの変形及び修正を行うことができるであろう。]
[0024] 上記の無菌性炎症病に苦しんでいる患者には、食品栄養補充の形態で、金属イオンが生物学的に活性な形態で入っているミリグラム単位の量のある種の生物学的に活性な微量元素の塩と一緒にロイシン及びアルギニン並びに５０〜１００ｇ／日の無プリオンＣＮＳ脂質を経口的に与えた。この組成物には数ミリグラムの葉酸も含まれていた。この天然食品栄養補充を毎日患者に行った。これらの無菌性炎症又は精神的抑鬱に苦しむ患者の治療のための食餌バイオモジュレーションスケジュールは以下のようであった：
併用型食餌対症療法：
１．各Ｌ−アミノ酸のいずれもを（２〜５ｇ／日）経口投与：食事と結び付けたアルギニン（Ａｒｇ）及びロイシン（Ｌｅｕ）。
２．数ミリグラム（１〜３ｍｇ／日）の服用レベルで、生物学的活性イオンとしての必須微量元素塩の経口投与：クロム（ＣｒＣｌ３・６Ｈ２Ｏ）６ｍｇ（＝１．１７ｍｇ Ｃｒ）、錫（ＳｎＣｌ４・５Ｈ２Ｏ）４ｍｇ（＝１．３５ｍｇ Ｓｎ）、セレン（Ｎａ２ＳｅＯ４・１０Ｈ２Ｏ）６ｍｇ（＝１．２８ｍｇ Ｓｅ）、バナジウム（Ｎａ２ＶＯ４・４Ｈ２Ｏ）６ｍｇ（＝２．５ｍｇ Ｖ）、ウォルフラム（Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏ）４ｍｇ（＝２．３ｍｇ Ｗ）、ストロンチウム（ＳｒＣｌ２）（＝２ｍｇ Ｓｒ）。中には１日量１４０ｍｇ／日（＝５１．０ｍｇ Ｍｎに相当）の硫酸マンガンの投与を受ける患者もいた。
３．生理的用量が少量（１〜２ｍｇ／日）の葉酸。
４．患者は、風味のために果物と混合するか若しくはアイスクリームとして、約５０ｇの脳に相当する無プリオンＣＮＳ神経脂質（フィンランドのＮｅｕｒｏｆｏｏｄ Ｌｔｄ．によって購入されて缶詰にされた）を追加的に含有した食事の投与を受けた。
５．患者は、成分１〜３の混合物を含む既製の粉末を受け取り、この粉末を彼等の朝のヨーグルトに混合して彼等の１日の割当を摂るように勧められた。凍結乾燥形態のＣＮＳ−脂質は、添加しても、又は別に摂取してもよい。
６．服用レベルは、観察される臨床的応答に基づいて調節し、患者の体重に関連させた。]
[0025] 多数の被験患者において、このバイオモジュレーション用組成物の継続的又は断続的投与の下で、この治療の好ましい臨床的効果が、２５年以上の間持続した。この効果は、数ヶ月の期間内に示された。痛みと出血が鎮静化でき、臨床検査値を常態に戻すことができた。関節痛が鎮静化した。好ましい臨床的転帰は、これらの生物学的成分の量及び相対的含有量並びに患者の体重に関連するわずかな個人差を示した。ある症例ではＣＮＳ−脂質と組み合わせたＬｅｕ及びＡｒｇだけで、ある種の好ましい効果を引き起こすことができたが、他の患者では微量元素イオンが必要な補助因子であると思われた。]
実施例

[0026] この差異は、これらの炎症性の素因に苦しむ患者におけるある種の遺伝的形質に関係があると思われる。この食餌治療は、これらの疾患の根底にある代謝欠損を補償することを目的としており、いずれの被験ボランティアが被ったいかなる副作用にも関係していなかった。この食品添加物は、これらの病気に苦しむ患者に持続的な緩和効果を及ぼすことができる。]

权利要求:

請求項1
無菌性炎症の治療又は予防用医薬組成物を製造するためのａ）Ｌ−アミノ酸のアルギニン（Ａｒｇ）又はリシン（Ｌｙｓ）及びロイシン（Ｌｅｕ）、ｂ）微量元素のクロム（Ｃｒ）、錫（Ｓｎ）、セレン（Ｓｅ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、バナジウム（Ｖ）及びウォルフラム（Ｗ）、並びにｃ）葉酸の使用。
請求項2
前記医薬組成物が、亜鉛（Ｚｎ）を更に含むことを特徴とする、請求項１に記載の使用。
請求項3
前記医薬組成物が、マンガン（Ｍｎ）を更に含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の使用。
請求項4
前記医薬組成物が、神経ＣＮＳ脂質を更に含むことを特徴とする、請求項１から３までのいずれか一項に記載の使用。
請求項5
前記医薬組成物が、ａ）Ｌ−アルギニン塩酸塩及びＬ−ロイシンのそれぞれを２〜５ｇ、ｂ）クロム（Ｃｒ）、錫（Ｓｎ）、セレン（Ｓｅ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、バナジウム（Ｖ）及びウォルフラム（Ｗ）の塩をそれぞれ０．５〜９ｍｇ、及びｃ）葉酸を１〜２ｍｇ含むことを特徴とする、請求項１から４までのいずれか一項に記載の使用。
請求項6
前記医薬組成物が、粉末形態であることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか一項に記載の使用。
請求項7
前記医薬組成物が、機能性食餌栄養補充組成物の形態であることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか一項に記載の使用。
請求項8
前記無菌性炎症が、線維筋痛症、クローン病、乾癬及びリウマチからなる群から選択される病気に関連することを特徴とする、請求項１から６までのいずれか一項に記載の使用。
請求項9
単独の医薬活性成分として、ａ）Ｌ−アミノ酸のアルギニン（Ａｒｇ）又はリシン（Ｌｙｓ）及びロイシン（Ｌｅｕ）、ｂ）微量元素のクロム（Ｃｒ）、錫（Ｓｎ）、セレン（Ｓｅ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、バナジウム（Ｖ）、及びウォルフラム（Ｗ）、亜鉛（Ｚｎ）及びマンガン（Ｍｎ）、ｃ）葉酸、及びｄ）神経ＣＮＳ−脂質を含むことを特徴とする、医薬組成物。
請求項10
セリン（Ｓｅｒ）及びイソロイシン（Ｉｌｅ）を単独の医薬活性成分として更に含むことを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
請求項11
医薬的活性量のａ）Ｌ−アミノ酸のアルギニン（Ａｒｇ）又はリシン（Ｌｙｓ）及びロイシン（Ｌｅｕ）、ｂ）微量元素のクロム（Ｃｒ）、錫（Ｓｎ）、セレン（Ｓｅ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、バナジウム（Ｖ）、及びウォルフラム（Ｗ）、並びに任意選択で亜鉛（Ｚｎ）及び／又はマンガン（Ｍｎ）、並びにｃ）葉酸、及び任意選択でｄ）神経ＣＮＳ−脂質を、それを必要とする対象に投与する、無菌性炎症を治療又は予防する方法。